一家困于烏克蘭戰(zhàn)火中的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈公司，正在影響著全球的藥物研發(fā)節(jié)奏，許多大型制藥公司和生物技術(shù)公司都將間接受到影響。在中國(guó)，這場(chǎng)關(guān)于醫(yī)藥全球供應(yīng)鏈的“黑天鵝”事件中，受影響最大的或許是科研機(jī)構(gòu)和一些走在創(chuàng)新前沿的藥企們。

  俄烏戰(zhàn)爭(zhēng)已經(jīng)在生物技術(shù)公司高管中引起了恐慌。

  在冷戰(zhàn)結(jié)束后的30年里，開發(fā)新藥的公司和實(shí)驗(yàn)室越來越依賴少數(shù)幾家烏克蘭公司來完成新藥（新分子）發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)關(guān)鍵步驟，尤其是一家叫Enamine的公司。

  盡管Enamine并未披露其所有客戶，但專家和業(yè)內(nèi)人士表示，該公司的服務(wù)在整個(gè)制藥行業(yè)都得到了應(yīng)用。如果它的業(yè)務(wù)中斷，它還可能會(huì)中斷許多早期項(xiàng)目，并導(dǎo)致長(zhǎng)達(dá)數(shù)月的延遲。

 “幾乎每家公司都或多或少地向Enamine訂購(gòu)過?！睒I(yè)內(nèi)資深藥物化學(xué)家Derek Lowe說，不過他強(qiáng)調(diào)，也有變通辦法?！笆ニ麄儠?huì)很痛苦，但不會(huì)造成嚴(yán)重后果?！?/p>

  據(jù)了解Enamine的產(chǎn)品主要涵蓋合成砌塊、篩選庫(kù)和片段庫(kù)，在庫(kù)產(chǎn)品總數(shù)超過10萬個(gè)，產(chǎn)品類型和品種數(shù)在同行業(yè)中有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。特別對(duì)于一些小眾的產(chǎn)品，很多Enamine是獨(dú)家供應(yīng)，市場(chǎng)可替代性較小。其在美國(guó)、歐洲和日本市場(chǎng)份額也較大。

  設(shè)在烏克蘭基輔的Enamine及其合作伙伴幾個(gè)月來一直在準(zhǔn)備應(yīng)急計(jì)劃。不過當(dāng)俄羅斯的炮擊周四抵達(dá)基輔，Enamine表示，出于員工安全考慮時(shí)，從基輔發(fā)貨已暫停，總部關(guān)閉至周一（2月28日）。但該公司的美國(guó)分公司仍在運(yùn)營(yíng)。

  困在供應(yīng)鏈中的藥企

  Enamine于1991年由大學(xué)教授安德烈?托爾馬切夫(Andrey Tolmachev)創(chuàng)立。托爾馬切夫認(rèn)識(shí)到，向針對(duì)特定生物靶點(diǎn)開發(fā)藥物的歐美公司提供蘇聯(lián)時(shí)期合成的化合物庫(kù)，是一個(gè)巨大的商機(jī)。

  從那時(shí)至今的31年里，Enamine一直在擴(kuò)展，形成了一個(gè)由數(shù)百萬個(gè)分子組成的庫(kù)。原則上，這些分子可以像樂高積木一樣組合起來，產(chǎn)生超過200億個(gè)化合物，是世界上最大的化合物庫(kù)之一。

  Enamine到底提供了一種怎樣的服務(wù)？舉個(gè)例子，假設(shè)一家初創(chuàng)公司在癌細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一種新蛋白質(zhì)，并希望找到一種可以將其敲除的分子。那么他們可以要求Enamine篩選其虛擬庫(kù)中的化合物，以尋找能擊中蛋白質(zhì)的化合物，然后合成并將最佳的化合物發(fā)給他。

  或者這家公司也可以自己來篩選，找到一些可以攻擊蛋白質(zhì)但有缺陷的分子。這些分子可能處于公共領(lǐng)域并且不能申請(qǐng)專利，或者它們可能與其他蛋白質(zhì)相互作用并引發(fā)不良副作用。

  Enamine可以使用其構(gòu)建模塊來構(gòu)建可能更具選擇性或可申請(qǐng)專利的替代分子。并根據(jù)需要為后來者（稍晚的公司）合成分子。

  Tango Therapeutics是Enamine的一個(gè)客戶。該公司大部分藥物化學(xué)都由內(nèi)部完成，化學(xué)家團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室構(gòu)想出分子，然后由Enamine在烏克蘭的員工生產(chǎn)和運(yùn)輸Tango公司構(gòu)想出的分子。

  這種合作往往對(duì)尋找最佳化合物的早期生物技術(shù)公司來說不可或缺?！癊namine們是這個(gè)生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，”一家生物技術(shù)公司高管表示，但是對(duì)于已經(jīng)確定了分子的公司來說，“不會(huì)有太大影響，它將會(huì)進(jìn)入發(fā)現(xiàn)階段?！?/p>

  ROME Therapeutics的化學(xué)主管Donna Romero表示，如果她的公司和其他公司無法獲得 Enamine的產(chǎn)品，他們或許可以在歐洲、印度和中國(guó)的其他合同研究公司獲得類似的服務(wù)。

  但是Donna也承認(rèn)，尚不清楚它們中是否有同樣規(guī)?；蛸|(zhì)量的。而僅僅是過渡的過程，從找到新的供應(yīng)商、協(xié)商交易、等待他們篩選或合成分子，就可能使程序延遲1到4個(gè)月。

  據(jù)外媒Endpoints 報(bào)道，另一家很大程度上依賴Enamine美國(guó)分公司提供分子的Biotech也表示，仍然會(huì)受到影響，因?yàn)樵S多與它合作提供其他服務(wù)的CRO都依賴于Enamine的服務(wù)，這包括全球最大的CRO之一——藥明康德。

  這意味著許多大型制藥公司和生物技術(shù)公司都將間接受到影響，即便他們沒有直接使用Enamine。

  Enamine的替代商們

  接下來對(duì)于藥企們最重要的是找到替代商。

  以Enamine提供的分子砌塊為例，全球的供應(yīng)現(xiàn)狀是怎樣的？這些被拖累的藥企要找到替代商到底難不難？

  分子砌塊是一類底層結(jié)構(gòu)化合物，用于設(shè)計(jì)和構(gòu)建藥物活性物質(zhì)的小分子化合物，屬于高端化學(xué)試劑。主要有環(huán)丁烷類、環(huán)已烷類、三氟甲基吡啶類、螺環(huán)哌啶類，不同的砌塊有不同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和藥理作用。

  分子砌塊的發(fā)展與生命科學(xué)領(lǐng)域的研究狀況、全球藥物研發(fā)支出、全球在研新藥數(shù)量等情況息息相關(guān)。全球知名的分子砌塊和工具化合物企業(yè)產(chǎn)品線幾乎覆蓋了基礎(chǔ)研究、醫(yī)療診斷和生物制藥生產(chǎn)鏈的各個(gè)環(huán)節(jié)，占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位，并通過不斷地進(jìn)行資源整合提高行業(yè)集中度，高端科研試劑產(chǎn)品基本被國(guó)際巨頭壟斷。

  這些國(guó)際巨頭的名單會(huì)有Fluorochem、AstaTech、Combi-Blocks、賽默飛收購(gòu)的AlfaAesar等，他們每家都有自己的特色。

  如1963年于英國(guó)成立的AlfaAesar擁有廣泛的產(chǎn)品線，包括無機(jī)、有機(jī)和金屬有機(jī)化合物等等，在售產(chǎn)品總數(shù)超過4.6萬種。

  1967年于英國(guó)成立的Fluorochem則是歐洲市場(chǎng)上的“霸主”，從起初的含氟化合物，逐漸擴(kuò)展到其他有機(jī)砌塊、硅烷、生化產(chǎn)品、核磁共振產(chǎn)品、硅膠和玻璃器皿等40000多個(gè)品種。

  1996年于美國(guó)成立的AstaTech則主要集中于有機(jī)合成砌塊。在線推廣產(chǎn)品數(shù)超10萬種，在庫(kù)產(chǎn)品數(shù)約為75%。該公司在提供小量多樣化產(chǎn)品的同時(shí)，提供定制合成，尤其在放量的定制合成上有一定的優(yōu)勢(shì)。

  差不多同期成立于美國(guó)的Combi-Blocks產(chǎn)品主要集中于分子砌塊領(lǐng)域，各品類都較為齊全，尤其是硼酸類產(chǎn)品。據(jù)了解，Combi-Blocks在美國(guó)、日本和韓國(guó)市場(chǎng)都有較大的市場(chǎng)份額，已成為了多數(shù)科研院所的首選試劑品牌。

  值得關(guān)注的是，這些公司共同的特點(diǎn)是至少在分子砌塊領(lǐng)域深耕了數(shù)十年之久，早已形成了穩(wěn)定的供應(yīng)關(guān)系。

  在中國(guó)也有幾家比較知名的分子砌塊供應(yīng)商，他們大致都在2005年之后成立，并成長(zhǎng)起來。

  最早的一家為2006年成立的皓元醫(yī)藥，其分子砌塊產(chǎn)品數(shù)量從毫克級(jí)到千克級(jí)，包括喹啉類、氮雜吲哚類、萘滿酮類、哌嗪類、吡咯烷類、環(huán)丁烷類、螺環(huán)類等化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的幾十個(gè)產(chǎn)品系列，涵蓋幾乎所有小分子藥物研發(fā)。截止2021年6月，該公司已累計(jì)儲(chǔ)備 3.4萬個(gè)分子砌塊和約1.35萬個(gè)工具化合物，其中自主合成的分子砌塊和工具化合物產(chǎn)品種類超過1萬種。該公司在該業(yè)務(wù)領(lǐng)域去年上半年?duì)I收達(dá)到2.4億元，同比增長(zhǎng)72.91%。

  成立于2007年的畢得醫(yī)藥主要業(yè)務(wù)為藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、苗頭化合物篩選、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)等，其分子砌塊主要包括苯環(huán)類、雜環(huán)類及脂肪族類分子砌塊等。合作伙伴包括中國(guó)科學(xué)院、中山大學(xué)、南開大學(xué)等國(guó)內(nèi)外領(lǐng)先的科研院所，以及艾伯維、諾華、羅氏、武田等跨國(guó)藥企，以及揚(yáng)子江藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、康龍化成等公司。

  成立于2008年的藥石科技則更專注于分子砌塊領(lǐng)域，數(shù)量從毫克到噸級(jí)，在高端分子砌塊的細(xì)分領(lǐng)域占據(jù)較大市場(chǎng)份額，在國(guó)內(nèi)外的研究機(jī)構(gòu)和藥企中知名度很高。數(shù)據(jù)顯示截至2021年6月，藥石科技已設(shè)計(jì)超過13萬個(gè)化合物。去年上半年，該公司新增了500余個(gè)熱門分子砌塊，基本上覆蓋了目前熱門靶點(diǎn)化合物，如KARS、SHP2、BTK等抑制劑的關(guān)鍵片段。

  受困的中國(guó)科研機(jī)構(gòu)和藥企們

  在這場(chǎng)關(guān)于醫(yī)藥全球供應(yīng)鏈的“黑天鵝”事件中，受影響最大的或許是，中國(guó)的科研機(jī)構(gòu)。據(jù)公開資料顯示，Enamine公司與中國(guó)關(guān)系密切的合作伙伴之一是上海陶術(shù)生物技術(shù)有限公司。

  該公司官網(wǎng)所展示的13個(gè)合作品牌中，有3個(gè)來自烏克蘭。除了Enamine之外，另外2家分別是，源自烏克蘭的化合物品牌life chemicals，擁有2900多種化合物骨架結(jié)構(gòu)。該公司是一個(gè)用于早期藥物發(fā)現(xiàn)的整合平臺(tái)，該公司的優(yōu)勢(shì)在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，可以定制形式合成藥物類似物和砌塊化合物，數(shù)量從幾克到幾千克，以及提供組合庫(kù)的創(chuàng)新設(shè)計(jì)。

  另一家是名為Otava chemicals 。根據(jù)介紹，這一公司在化合物研發(fā)和供應(yīng)方面有20多年的經(jīng)驗(yàn)。該公司可提供超過27萬種用于高通量篩選（HTS）的化合物，包括300多種以靶標(biāo)為重點(diǎn)的化合物庫(kù)以及片段，類先導(dǎo)和類藥化合物。OTAVA chemicals提供了約12,000個(gè)砌塊化合物，可以迅速交付，以及超過500萬個(gè)新的虛擬砌塊化合物，非常適合多樣性化合物的合成，可以在4-12周內(nèi)合成并交付。

  但是受影響最大的，或許不是烏克蘭在中國(guó)的代理商陶術(shù)生物，而是它服務(wù)的客戶。

  陶術(shù)生物所服務(wù)的客戶有，國(guó)家級(jí)新藥篩選中心，國(guó)家新藥篩選中心、人民大學(xué)、廈門大學(xué)、中國(guó)藥科大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所、中山大學(xué)、華山醫(yī)院、四川大學(xué)、澳門大學(xué)、廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廈門科技大學(xué)……均是業(yè)內(nèi)知名的生物醫(yī)藥科研院所機(jī)構(gòu)。

  這些機(jī)構(gòu)，是業(yè)內(nèi)呼聲最高，希望加劇基礎(chǔ)科研轉(zhuǎn)化的主角，是中國(guó)生物醫(yī)藥能夠?qū)崿F(xiàn)FIC或者是走向全球生物醫(yī)藥第一梯隊(duì)的源頭力量。例如，國(guó)家新藥篩選中心，是我國(guó)唯一的國(guó)家級(jí)新藥篩選中心。化合物活性篩選是創(chuàng)新藥物研究的起點(diǎn)和具有決定意義的步驟。離開篩選，就無從發(fā)現(xiàn)具有特定生物活性的新型化學(xué)物質(zhì)，新藥的研究開發(fā)就將成為無源之水。該中心的建立是完善我國(guó)藥物創(chuàng)新體系的重要標(biāo)志之一，對(duì)推動(dòng)全國(guó)的新藥研究與高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重要意義。

  一家困于烏克蘭戰(zhàn)火中的醫(yī)藥技術(shù)公司，引發(fā)了業(yè)界對(duì)藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)鏈安全的擔(dān)憂。當(dāng)前，制藥行業(yè)越來越依賴全球供應(yīng)鏈來制造和分銷藥物。一面是，企業(yè)通過規(guī)模經(jīng)濟(jì)和對(duì)全球供應(yīng)鏈的利用，提高了成本效率；但硬幣的另一面是，企業(yè)也將更容易受到瓶頸的影響。制藥行業(yè)跨越多個(gè)國(guó)家的復(fù)雜流程極大增加了供應(yīng)鏈中潛在的痛點(diǎn)，這些痛點(diǎn)具有連鎖效應(yīng)，最終會(huì)延遲生產(chǎn)。

  影響供應(yīng)鏈安全的原因之一就是對(duì)他人的依賴。Cytiva 2021年發(fā)布的《全球生物制藥彈性指數(shù)》顯示，47% 的高管表示，他們的國(guó)家中度或高度依賴藥品進(jìn)口。人均國(guó)民總收入較低的國(guó)家往往更容易出現(xiàn)短缺，新冠肺炎加劇了藥品不安全的現(xiàn)有問題。

  生物醫(yī)藥供應(yīng)鏈國(guó)產(chǎn)化將成為迫切的發(fā)展需求。而中國(guó)最大的挑戰(zhàn)是，人才儲(chǔ)備不足，上述報(bào)告調(diào)查顯示，33%的受訪者認(rèn)為，在中國(guó)尋找藥物研發(fā)、制造和供應(yīng)鏈領(lǐng)域的人才是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，而英國(guó)這一比例僅為 21%。

  而美國(guó)則將為其醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈的漏洞采取具體的行動(dòng)，在2月24日，美國(guó)醫(yī)藥供應(yīng)鏈安全Review 公布，針對(duì)醫(yī)藥供應(yīng)鏈將：

  投資擴(kuò)大產(chǎn)能，HHS 計(jì)劃通過投資擴(kuò)大基礎(chǔ)設(shè)施、一次性組件、原料藥和特殊酶的產(chǎn)能，預(yù)計(jì)總投資26.5 億美元。

  鼓勵(lì)新技術(shù)投資，通過連續(xù)流生產(chǎn)、3D 打印、便攜式和模塊化制造平臺(tái)等方式建立原料藥和藥品制造產(chǎn)能。

  而當(dāng)前的中國(guó)藥企則仍在“戴著枷鎖跳舞”，一邊努力破除對(duì)海外供應(yīng)鏈企業(yè)依賴的同時(shí)，一邊保持國(guó)際化的野心，打破藩籬，建立屬于自己的海外本土供應(yīng)鏈。

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