一家困于烏克蘭戰(zhàn)火中的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈公司，正在影響著全球的藥物研發(fā)節(jié)奏，許多大型制藥公司和生物技術(shù)公司都將間接受到影響。在中國，這場關于醫(yī)藥全球供應鏈的“黑天鵝”事件中，受影響最大的或許是科研機構(gòu)和一些走在創(chuàng)新前沿的藥企們。
俄烏戰(zhàn)爭已經(jīng)在生物技術(shù)公司高管中引起了恐慌。
在冷戰(zhàn)結(jié)束后的30年里，開發(fā)新藥的公司和實驗室越來越依賴少數(shù)幾家烏克蘭公司來完成新藥（新分子）發(fā)現(xiàn)的幾個關鍵步驟，尤其是一家叫Enamine的公司。
盡管Enamine并未披露其所有客戶，但專家和業(yè)內(nèi)人士表示，該公司的服務在整個制藥行業(yè)都得到了應用。如果它的業(yè)務中斷，它還可能會中斷許多早期項目，并導致長達數(shù)月的延遲。
“幾乎每家公司都或多或少地向Enamine訂購過?！睒I(yè)內(nèi)資深藥物化學家Derek Lowe說，不過他強調(diào)，也有變通辦法。“失去他們會很痛苦，但不會造成嚴重后果?！?/p>
據(jù)了解Enamine的產(chǎn)品主要涵蓋合成砌塊、篩選庫和片段庫，在庫產(chǎn)品總數(shù)超過10萬個，產(chǎn)品類型和品種數(shù)在同行業(yè)中有絕對的優(yōu)勢。特別對于一些小眾的產(chǎn)品，很多Enamine是獨家供應，市場可替代性較小。其在美國、歐洲和日本市場份額也較大。
設在烏克蘭基輔的Enamine及其合作伙伴幾個月來一直在準備應急計劃。不過當俄羅斯的炮擊周四抵達基輔，Enamine表示，出于員工安全考慮時，從基輔發(fā)貨已暫停，總部關閉至周一（2月28日）。但該公司的美國分公司仍在運營。
困在供應鏈中的藥企
Enamine于1991年由大學教授安德烈?托爾馬切夫(Andrey Tolmachev)創(chuàng)立。托爾馬切夫認識到，向針對特定生物靶點開發(fā)藥物的歐美公司提供蘇聯(lián)時期合成的化合物庫，是一個巨大的商機。
從那時至今的31年里，Enamine一直在擴展，形成了一個由數(shù)百萬個分子組成的庫。原則上，這些分子可以像樂高積木一樣組合起來，產(chǎn)生超過200億個化合物，是世界上最大的化合物庫之一。
Enamine到底提供了一種怎樣的服務？舉個例子，假設一家初創(chuàng)公司在癌細胞表面發(fā)現(xiàn)了一種新蛋白質(zhì)，并希望找到一種可以將其敲除的分子。那么他們可以要求Enamine篩選其虛擬庫中的化合物，以尋找能擊中蛋白質(zhì)的化合物，然后合成并將最佳的化合物發(fā)給他。
或者這家公司也可以自己來篩選，找到一些可以攻擊蛋白質(zhì)但有缺陷的分子。這些分子可能處于公共領域并且不能申請專利，或者它們可能與其他蛋白質(zhì)相互作用并引發(fā)不良副作用。
Enamine可以使用其構(gòu)建模塊來構(gòu)建可能更具選擇性或可申請專利的替代分子。并根據(jù)需要為后來者（稍晚的公司）合成分子。
Tango Therapeutics是Enamine的一個客戶。該公司大部分藥物化學都由內(nèi)部完成，化學家團隊在實驗室構(gòu)想出分子，然后由Enamine在烏克蘭的員工生產(chǎn)和運輸Tango公司構(gòu)想出的分子。
這種合作往往對尋找最佳化合物的早期生物技術(shù)公司來說不可或缺?！癊namine們是這個生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，”一家生物技術(shù)公司高管表示，但是對于已經(jīng)確定了分子的公司來說，“不會有太大影響，它將會進入發(fā)現(xiàn)階段?！?/p>
ROME Therapeutics的化學主管Donna Romero表示，如果她的公司和其他公司無法獲得 Enamine的產(chǎn)品，他們或許可以在歐洲、印度和中國的其他合同研究公司獲得類似的服務。
但是Donna也承認，尚不清楚它們中是否有同樣規(guī)?；蛸|(zhì)量的。而僅僅是過渡的過程，從找到新的供應商、協(xié)商交易、等待他們篩選或合成分子，就可能使程序延遲1到4個月。
據(jù)外媒Endpoints 報道，另一家很大程度上依賴Enamine美國分公司提供分子的Biotech也表示，仍然會受到影響，因為許多與它合作提供其他服務的CRO都依賴于Enamine的服務，這包括全球最大的CRO之一——藥明康德。
這意味著許多大型制藥公司和生物技術(shù)公司都將間接受到影響，即便他們沒有直接使用Enamine。
Enamine的替代商們
接下來對于藥企們最重要的是找到替代商。
以Enamine提供的分子砌塊為例，全球的供應現(xiàn)狀是怎樣的？這些被拖累的藥企要找到替代商到底難不難？
分子砌塊是一類底層結(jié)構(gòu)化合物，用于設計和構(gòu)建藥物活性物質(zhì)的小分子化合物，屬于高端化學試劑。主要有環(huán)丁烷類、環(huán)已烷類、三氟甲基吡啶類、螺環(huán)哌啶類，不同的砌塊有不同的結(jié)構(gòu)特點和藥理作用。
分子砌塊的發(fā)展與生命科學領域的研究狀況、全球藥物研發(fā)支出、全球在研新藥數(shù)量等情況息息相關。全球知名的分子砌塊和工具化合物企業(yè)產(chǎn)品線幾乎覆蓋了基礎研究、醫(yī)療診斷和生物制藥生產(chǎn)鏈的各個環(huán)節(jié)，占據(jù)市場主導地位，并通過不斷地進行資源整合提高行業(yè)集中度，高端科研試劑產(chǎn)品基本被國際巨頭壟斷。
這些國際巨頭的名單會有Fluorochem、AstaTech、Combi-Blocks、賽默飛收購的AlfaAesar等，他們每家都有自己的特色。
如1963年于英國成立的AlfaAesar擁有廣泛的產(chǎn)品線，包括無機、有機和金屬有機化合物等等，在售產(chǎn)品總數(shù)超過4.6萬種。
1967年于英國成立的Fluorochem則是歐洲市場上的“霸主”，從起初的含氟化合物，逐漸擴展到其他有機砌塊、硅烷、生化產(chǎn)品、核磁共振產(chǎn)品、硅膠和玻璃器皿等40000多個品種。
1996年于美國成立的AstaTech則主要集中于有機合成砌塊。在線推廣產(chǎn)品數(shù)超10萬種，在庫產(chǎn)品數(shù)約為75%。該公司在提供小量多樣化產(chǎn)品的同時，提供定制合成，尤其在放量的定制合成上有一定的優(yōu)勢。
差不多同期成立于美國的Combi-Blocks產(chǎn)品主要集中于分子砌塊領域，各品類都較為齊全，尤其是硼酸類產(chǎn)品。據(jù)了解，Combi-Blocks在美國、日本和韓國市場都有較大的市場份額，已成為了多數(shù)科研院所的首選試劑品牌。
值得關注的是，這些公司共同的特點是至少在分子砌塊領域深耕了數(shù)十年之久，早已形成了穩(wěn)定的供應關系。
在中國也有幾家比較知名的分子砌塊供應商，他們大致都在2005年之后成立，并成長起來。
最早的一家為2006年成立的皓元醫(yī)藥，其分子砌塊產(chǎn)品數(shù)量從毫克級到千克級，包括喹啉類、氮雜吲哚類、萘滿酮類、哌嗪類、吡咯烷類、環(huán)丁烷類、螺環(huán)類等化學結(jié)構(gòu)類型的幾十個產(chǎn)品系列，涵蓋幾乎所有小分子藥物研發(fā)。截止2021年6月，該公司已累計儲備 3.4萬個分子砌塊和約1.35萬個工具化合物，其中自主合成的分子砌塊和工具化合物產(chǎn)品種類超過1萬種。該公司在該業(yè)務領域去年上半年營收達到2.4億元，同比增長72.91%。
成立于2007年的畢得醫(yī)藥主要業(yè)務為藥物靶標發(fā)現(xiàn)、苗頭化合物篩選、先導化合物發(fā)現(xiàn)等，其分子砌塊主要包括苯環(huán)類、雜環(huán)類及脂肪族類分子砌塊等。合作伙伴包括中國科學院、中山大學、南開大學等國內(nèi)外領先的科研院所，以及艾伯維、諾華、羅氏、武田等跨國藥企，以及揚子江藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、康龍化成等公司。
成立于2008年的藥石科技則更專注于分子砌塊領域，數(shù)量從毫克到噸級，在高端分子砌塊的細分領域占據(jù)較大市場份額，在國內(nèi)外的研究機構(gòu)和藥企中知名度很高。數(shù)據(jù)顯示截至2021年6月，藥石科技已設計超過13萬個化合物。去年上半年，該公司新增了500余個熱門分子砌塊，基本上覆蓋了目前熱門靶點化合物，如KARS、SHP2、BTK等抑制劑的關鍵片段。
受困的中國科研機構(gòu)和藥企們
在這場關于醫(yī)藥全球供應鏈的“黑天鵝”事件中，受影響最大的或許是，中國的科研機構(gòu)。據(jù)公開資料顯示，Enamine公司與中國關系密切的合作伙伴之一是上海陶術(shù)生物技術(shù)有限公司。
該公司官網(wǎng)所展示的13個合作品牌中，有3個來自烏克蘭。除了Enamine之外，另外2家分別是，源自烏克蘭的化合物品牌life chemicals，擁有2900多種化合物骨架結(jié)構(gòu)。該公司是一個用于早期藥物發(fā)現(xiàn)的整合平臺，該公司的優(yōu)勢在有機化學領域，可以定制形式合成藥物類似物和砌塊化合物，數(shù)量從幾克到幾千克，以及提供組合庫的創(chuàng)新設計。
另一家是名為Otava chemicals 。根據(jù)介紹，這一公司在化合物研發(fā)和供應方面有20多年的經(jīng)驗。該公司可提供超過27萬種用于高通量篩選（HTS）的化合物，包括300多種以靶標為重點的化合物庫以及片段，類先導和類藥化合物。OTAVA chemicals提供了約12,000個砌塊化合物，可以迅速交付，以及超過500萬個新的虛擬砌塊化合物，非常適合多樣性化合物的合成，可以在4-12周內(nèi)合成并交付。
但是受影響最大的，或許不是烏克蘭在中國的代理商陶術(shù)生物，而是它服務的客戶。
陶術(shù)生物所服務的客戶有，國家級新藥篩選中心，國家新藥篩選中心、人民大學、廈門大學、中國藥科大學、中國科學院上海有機化學研究所、中山大學、華山醫(yī)院、四川大學、澳門大學、廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廈門科技大學……均是業(yè)內(nèi)知名的生物醫(yī)藥科研院所機構(gòu)。
這些機構(gòu)，是業(yè)內(nèi)呼聲最高，希望加劇基礎科研轉(zhuǎn)化的主角，是中國生物醫(yī)藥能夠?qū)崿F(xiàn)FIC或者是走向全球生物醫(yī)藥第一梯隊的源頭力量。例如，國家新藥篩選中心，是我國唯一的國家級新藥篩選中心?；衔锘钚院Y選是創(chuàng)新藥物研究的起點和具有決定意義的步驟。離開篩選，就無從發(fā)現(xiàn)具有特定生物活性的新型化學物質(zhì)，新藥的研究開發(fā)就將成為無源之水。該中心的建立是完善我國藥物創(chuàng)新體系的重要標志之一，對推動全國的新藥研究與高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重要意義。
一家困于烏克蘭戰(zhàn)火中的醫(yī)藥技術(shù)公司，引發(fā)了業(yè)界對藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)鏈安全的擔憂。當前，制藥行業(yè)越來越依賴全球供應鏈來制造和分銷藥物。一面是，企業(yè)通過規(guī)模經(jīng)濟和對全球供應鏈的利用，提高了成本效率；但硬幣的另一面是，企業(yè)也將更容易受到瓶頸的影響。制藥行業(yè)跨越多個國家的復雜流程極大增加了供應鏈中潛在的痛點，這些痛點具有連鎖效應，最終會延遲生產(chǎn)。
影響供應鏈安全的原因之一就是對他人的依賴。Cytiva 2021年發(fā)布的《全球生物制藥彈性指數(shù)》顯示，47% 的高管表示，他們的國家中度或高度依賴藥品進口。人均國民總收入較低的國家往往更容易出現(xiàn)短缺，新冠肺炎加劇了藥品不安全的現(xiàn)有問題。
生物醫(yī)藥供應鏈國產(chǎn)化將成為迫切的發(fā)展需求。而中國最大的挑戰(zhàn)是，人才儲備不足，上述報告調(diào)查顯示，33%的受訪者認為，在中國尋找藥物研發(fā)、制造和供應鏈領域的人才是一項重大挑戰(zhàn)，而英國這一比例僅為 21%。
而美國則將為其醫(yī)藥行業(yè)供應鏈的漏洞采取具體的行動，在2月24日，美國醫(yī)藥供應鏈安全Review 公布，針對醫(yī)藥供應鏈將：
投資擴大產(chǎn)能，HHS 計劃通過投資擴大基礎設施、一次性組件、原料藥和特殊酶的產(chǎn)能，預計總投資26.5 億美元。
鼓勵新技術(shù)投資，通過連續(xù)流生產(chǎn)、3D 打印、便攜式和模塊化制造平臺等方式建立原料藥和藥品制造產(chǎn)能。
而當前的中國藥企則仍在“戴著枷鎖跳舞”，一邊努力破除對海外供應鏈企業(yè)依賴的同時，一邊保持國際化的野心，打破藩籬，建立屬于自己的海外本土供應鏈。
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