國家藥監(jiān)局綜合司關于公開征求《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術指導原則》（征求意見稿）意見的函

為加強對已上市中藥說明書的管理，保障公眾用藥安全，國家藥監(jiān)局組織起草了《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術指導原則》（征求意見稿）和起草說明（見附件1、2），現(xiàn)公開征求意見。

如有意見，請?zhí)顚懸庖姺答伇恚ㄒ姼郊?），于2021年11月20日前反饋至zhongyaominzuyaochu@nmpa.gov.cn，郵件主題處注明“說明書修訂技術指導原則的意見”。

　　國家藥監(jiān)局綜合司

2021年10月20日

已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術指導原則

（征求意見稿）

一、概述

藥品說明書是醫(yī)師、藥師和患者了解和使用藥品的科學依據(jù)，對指導臨床用藥具有重要作用。部分中藥雖已上市多年，但其說明書安全信息項內(nèi)容仍存在不足或缺失，影響安全合理用藥，亟需修訂。為加強對已上市中藥說明書的管理，保障公眾用藥安全，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》、藥品上市后變更管理及藥品說明書、標簽管理的有關規(guī)定，制定本技術指導原則。

藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）是藥品說明書修訂的責任主體，應在藥品上市后主動開展研究，及時對藥品說明書安全信息項內(nèi)容進行修訂。本技術指導原則為已上市中藥說明書警示語、不良反應、禁忌、注意事項、特殊人群用藥等安全信息項內(nèi)容的修訂提供基本思路與方法，具體的修訂工作應當結合已上市中藥的品種特點開展。

本技術指導原則是在遵循中醫(yī)藥理論指導，依據(jù)現(xiàn)行法規(guī)、標準體系以及當前對中藥安全性方面的認知水平制定的。隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學認知的不斷發(fā)展，本技術指導原則的相關內(nèi)容將適時進行調(diào)整。

二、基本原則

（一）中醫(yī)藥理論指導

修訂已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容，應當堅持“整體觀念”和“辨證論治”等中醫(yī)藥理論的指導。積極挖掘并體現(xiàn)中醫(yī)學、中藥學專著中的安全用藥思想，考慮“正治反治”、“有故無殞”、“藥后調(diào)護”等中醫(yī)藥理論特色，吸納基于病證特色的臨床與基礎研究成果，合理修訂已上市中藥說明書的安全信息項內(nèi)容。

（二）全生命周期管理

持有人應當加強對已上市中藥的持續(xù)管理，主動開展藥品上市后研究，對藥品的非臨床研究、臨床試驗、上市后研究、不良反應監(jiān)測等信息綜合研判，進行風險獲益權衡，依據(jù)研究結果和不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)等修訂說明書安全信息項內(nèi)容。

（三）表述科學、規(guī)范、準確

已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容的文字表述應當科學、規(guī)范、準確。對疾病名稱、中醫(yī)證候、藥學專業(yè)名詞、藥品名稱、理化檢查項目及結果等名詞術語的表述，應當采用國家統(tǒng)一頒布或規(guī)范的專用詞匯，度量衡單位應當符合國家標準的規(guī)定。不得含具有暗示性、誤導性和不適當宣傳的文字表述。

三、修訂細則

隨著已上市中藥的廣泛使用，其安全性信息不斷累積，一些新的用藥風險也被發(fā)現(xiàn)，此時需及時修訂已上市中藥說明書的安全信息項內(nèi)容。中藥說明書的警示語、【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【特殊人群用藥】等的修訂側重點有所不同，分別詳述如下。

（一）警示語

當發(fā)現(xiàn)已上市中藥存在嚴重不良反應或潛在的重要安全性問題而需要警示用藥時，應當在說明書標題下以加粗的黑體字注明相關警示語。警示語用于強調(diào)的是特別重要的警告信息，除按照藥品監(jiān)督管理部門相關規(guī)定修訂外，應綜合分析藥品風險后確定是否需要增加警示語。

1.與成份、劑量、療程有關的警示語

示例：（1）本品含XXX，不可超劑量或長期服用。

（2）本品為中西藥復方制劑，含化學藥品成份XXX。

2.與特殊用藥人群有關的警示語

示例：（1）運動員慎用。

（2）孕婦、哺乳期婦女禁用。

（3）新生兒，嬰幼兒禁用。

3.與不良反應有關的警示語

示例：本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫(yī)療機構使用，用藥后出現(xiàn)過敏反應或其他嚴重不良反應，須立即停藥并及時救治。

4.與注意事項有關的警示語

示例：避免本品與含XXX的藥品同時使用。

（二）不良反應

持有人應當對藥品不良反應/事件報告、相關研究及文獻資料進行分析評價，根據(jù)分析評價結果，及時采取有效風險控制措施，如修改標簽、說明書等，減少和防止藥品不良反應的重復發(fā)生。

1.【不良反應】項信息修訂依據(jù)的數(shù)據(jù)及資料

1.1藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)

持有人自主收集的、監(jiān)測機構反饋的藥品不良反應/事件報告，應根據(jù)《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》等技術文件，對其關聯(lián)性、報告頻次、嚴重程度及轉(zhuǎn)歸等進行分析評價。對于嚴重病例報告應當進行逐例評價，必要時可引入專家評價。若無確鑿醫(yī)學證據(jù)，原則上持有人不應降級初始報告人的關聯(lián)性評價結果。

1.2 Ⅳ期臨床試驗及上市后臨床研究收集的不良反應信息

（1）Ⅳ期臨床試驗。

（2）上市后臨床研究（如真實世界研究）發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應/事件，應結合不良反應的發(fā)生率、嚴重程度及轉(zhuǎn)歸進行分析評價。

1.3文獻資料或其他途徑獲知的不良反應信息

對上市后臨床安全性研究、不良反應個案報道等文獻進行分析評價。對于非獨家品種，還應綜合同品種的文獻及說明書安全信息進行分析。

2.【不良反應】項信息的修訂，一般應考慮的因素

2.1【不良反應】項未收載的不良反應/事件，如報告頻次較多、在總體報告中占比較高（或發(fā)生率較高），一般應在【不良反應】項信息中提示。

2.2【不良反應】項已收載的不良反應/事件，如監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示不良反應報告頻次較同期明顯增長，或在不良反應報告中占比明顯增加；或新的臨床研究數(shù)據(jù)、文獻資料顯示發(fā)生率較前明顯增加；或目前數(shù)據(jù)顯示其嚴重程度較前明顯增加的，應根據(jù)風險情況給予必要的提示。

2.3撰寫上市后不良反應信息時，可按照器官系統(tǒng)、嚴重性、報告頻率的順序或分類列出。由于上市后監(jiān)測到的不良反應/事件通常不能準確判斷其發(fā)生率，只列出不良反應/事件名稱，不對發(fā)生率進行表述。

2.4對于涉及多個系統(tǒng)的一組癥狀的不良反應，通常應將相關癥狀組合在一起表述。示例：過敏或過敏樣反應：皮膚潮紅或蒼白、皮疹、瘙癢、呼吸困難、心悸、紫紺、血壓下降、口唇腫脹、喉頭水腫、血壓下降甚至休克等。以不同術語報告但醫(yī)學意義相同時，建議進行合并，如心悸、心慌可合并為心悸。但對于同一醫(yī)學現(xiàn)象的不同類型，建議使用特定的術語，例如，不同類型的皮疹，全身皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、膿皰疹等無需合并，各自保留。

2.5對于嚴重不良反應/事件僅有個案報告的，可考慮“有XX不良反應的個案報告”的表述形式。

（三）禁忌

【禁忌】項內(nèi)容包括禁止使用該藥品的各種情形，包括年齡、性別、生理狀態(tài)、疾病狀態(tài)、伴隨治療、中醫(yī)證候或體質(zhì)等?！窘伞宽椀男抻喼饕趥鹘y(tǒng)中醫(yī)藥理論對禁忌的認識、現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)、資料的分析結果，在【禁忌】項中對可能產(chǎn)生嚴重傷害的情形進行限定。

1.疾病禁忌

當存在因特殊疾病狀態(tài)而不宜使用已上市中藥的情形時，該藥品說明書【禁忌】中宜列明相關的疾病信息。

2.特殊人群禁忌

當部分人群因年齡、性別、生理狀態(tài)或體質(zhì)等因素使用已上市中藥存在安全風險的，應當修訂其說明書【禁忌】。如當監(jiān)測到已上市中藥可能引起嚴重過敏反應時，應當修訂為：對本品或含XX成份過敏者，以及有嚴重過敏反應病史者禁用。

3.聯(lián)合用藥禁忌

當特殊伴隨治療、合并用藥給已上市中藥的應用帶來明顯用藥風險時，應當在說明書【禁忌】中增加服藥期間禁與含有XXX的中藥/XXX類藥品合用的內(nèi)容。

4.其他禁忌

無論是國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的已上市中藥說明書修訂公告中涉及的禁忌內(nèi)容，還是因其他的用藥風險而提出的相應禁忌內(nèi)容，均應當通過修訂相關已上市中藥說明書【禁忌】得以體現(xiàn)。

（四）注意事項

【注意事項】主要提示使用藥品時需注意的問題，包括因中醫(yī)證候、患者體質(zhì)或肝、腎功能異常等需慎用的情形，飲食的影響，需觀察或監(jiān)測的癥狀或?qū)嶒炇覚z查指標，以及出現(xiàn)不良反應等異常時的處理措施等。【注意事項】的修訂主要基于現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)、資料的分析結果，如結果顯示藥品使用時涉及上述問題，而該問題在現(xiàn)行說明書中尚未提示時，應對【注意事項】內(nèi)容進行修訂補充。

具體修訂可以從以下幾個方面考慮。

1.所含藥味或輔料方面的提示

當基礎研究或監(jiān)測發(fā)現(xiàn)已上市中藥的安全性事件可能與所含藥味或輔料相關時，應作出相關提示。中藥和化學藥品組成的復方制劑，應在該項下列出成份中化學藥品的相關內(nèi)容及注意事項。

示例：本品含有XXX，可能引起……，使用時注意……，癥狀嚴重者應停藥并及時去醫(yī)院就診。

2.給藥途徑方面的提示

當安全性數(shù)據(jù)顯示已上市中藥存在的用藥風險可能與給藥途徑相關時，應作出相關提示。

示例：本品為外用藥，切忌內(nèi)服。

3.用法用量方面的提示

當安全性數(shù)據(jù)顯示用法用量不當可能產(chǎn)生用藥風險時，應當作出相關提示。對于可能涉及濫用或藥物依賴性的藥品，或長期或過量用藥可能增加風險的，應當給予明確提示，避免不合理服用。示例如下：

（1）本品不可過量、長期使用。

（2）本品為外用藥，不宜長期大面積使用，使用中如有皮膚發(fā)癢、變紅或其他不適等過敏現(xiàn)象時，應立即取下，癥狀嚴重者應去醫(yī)院就診。

4.潛在用藥風險的提示

當需要對潛在用藥風險的監(jiān)護措施進行提示或?qū)τ盟幤陂g出現(xiàn)的不良事件進行提示時，可修訂說明書【注意事項】，修訂時應注意與【不良反應】中的內(nèi)容相呼應。示例如下：

（1）上市后臨床使用過程中觀察到肝功能不全者使用

本品后出現(xiàn)肝損害加重的個案，建議肝功能不全者慎用。

（2）用藥期間應定期監(jiān)測肝生化指標，如出現(xiàn)異常，或出現(xiàn)全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、上腹脹痛、尿黃、目黃、皮膚黃染等可能與肝損傷有關的臨床表現(xiàn)時，應立即停藥并到醫(yī)院就診。

5.藥物相互作用方面的提示

已上市中藥與其他藥品聯(lián)合用藥可能存在用藥風險時，應作出相關提示。示例如下：

（1）不宜在服用本品期間同時服用滋補性中藥。

（2）本品含有XXX，XXX與含鎂、鋁、鋅類藥物合用時會發(fā)生絡合作用，影響藥物吸收。  

6.中醫(yī)藥理論方面的特別提示

有關中醫(yī)藥理論方面的特別提示主要包括：因中醫(yī)證候（含病機）或體質(zhì)等因素需要慎用藥者，以及將息法（涉及飲食宜忌、服用方法、護理等）、配伍等方面的使用注意。

7.實驗室檢查方面的提示

當臨床觀察發(fā)現(xiàn)，使用已上市中藥后，患者的相關實驗室檢測指標發(fā)生變化，且該變化提示藥品可能存在用藥風險時，應當及時修訂。

示例：本品可引起丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高，用藥期間需定期檢查肝功能。

8.貯存方法的提示

貯存方法不當可能會影響藥品有效性、安全性時，應作出相關提示。

示例：本品保存不當可能會影響藥品質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、結晶等藥品性狀改變以及瓶身有漏氣、裂紋等現(xiàn)象時，均不得使用。

9.其他

當監(jiān)測發(fā)現(xiàn)已上市中藥對特殊工種（駕駛員、高空作業(yè)人員等）、運動員等的操作或行為有影響時，應作出相關提示。

示例：服藥期間不得駕駛機、車、船，從事高空作業(yè)、機械作業(yè)及操作精密儀器。

對于非處方藥，還應考慮增加保障患者自我藥療安全用藥、影響藥物療效因素、特殊人群用藥等注意事項內(nèi)容。

（五）特殊人群用藥

經(jīng)不良反應監(jiān)測或上市后評價，發(fā)現(xiàn)已上市中藥可能會給孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年患者帶來用藥風險時，可將有關信息在說明書【特殊人群用藥】中予以說明、提示。

四、進口中藥、天然藥物說明書安全信息項內(nèi)容的修訂

對于進口中藥、天然藥物，其說明書中的安全信息項內(nèi)容除保留原產(chǎn)地說明書中的所有安全性信息并保持同步更新外，還應將上市后不良反應監(jiān)測或上市后研究評價發(fā)現(xiàn)的相關安全性信息增加到說明書中。具體可參照本技術指導原則的有關要求執(zhí)行。

五、參考文獻

1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.中藥、天然藥物處方藥說明書

撰寫指導原則.2006年.

2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.中成藥非處方藥說明書規(guī)范

細則.2006年.

3.中華人民共和國藥典.2020年版.

4.中華人民共和國藥典臨床用藥須知.2015年版.

5.國家基本藥物臨床應用指南2009年版.（中成藥卷）

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來源：國家藥品監(jiān)督管理局