國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于公開(kāi)征求《已上市中藥說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的函

為加強(qiáng)對(duì)已上市中藥說(shuō)明書的管理，保障公眾用藥安全，國(guó)家藥監(jiān)局組織起草了《已上市中藥說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿）和起草說(shuō)明（見(jiàn)附件1、2），現(xiàn)公開(kāi)征求意見(jiàn)。

如有意見(jiàn)，請(qǐng)?zhí)顚懸庖?jiàn)反饋表（見(jiàn)附件3），于2021年11月20日前反饋至zhongyaominzuyaochu@nmpa.gov.cn，郵件主題處注明“說(shuō)明書修訂技術(shù)指導(dǎo)原則的意見(jiàn)”。

　　國(guó)家藥監(jiān)局綜合司

2021年10月20日

已上市中藥說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見(jiàn)稿）

一、概述

藥品說(shuō)明書是醫(yī)師、藥師和患者了解和使用藥品的科學(xué)依據(jù)，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有重要作用。部分中藥雖已上市多年，但其說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容仍存在不足或缺失，影響安全合理用藥，亟需修訂。為加強(qiáng)對(duì)已上市中藥說(shuō)明書的管理，保障公眾用藥安全，依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》、藥品上市后變更管理及藥品說(shuō)明書、標(biāo)簽管理的有關(guān)規(guī)定，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。

藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱“持有人”）是藥品說(shuō)明書修訂的責(zé)任主體，應(yīng)在藥品上市后主動(dòng)開(kāi)展研究，及時(shí)對(duì)藥品說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行修訂。本技術(shù)指導(dǎo)原則為已上市中藥說(shuō)明書警示語(yǔ)、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)、特殊人群用藥等安全信息項(xiàng)內(nèi)容的修訂提供基本思路與方法，具體的修訂工作應(yīng)當(dāng)結(jié)合已上市中藥的品種特點(diǎn)開(kāi)展。

本技術(shù)指導(dǎo)原則是在遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，依據(jù)現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前對(duì)中藥安全性方面的認(rèn)知水平制定的。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)認(rèn)知的不斷發(fā)展，本技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

二、基本原則

（一）中醫(yī)藥理論指導(dǎo)

修訂已上市中藥說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持“整體觀念”和“辨證論治”等中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)。積極挖掘并體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)專著中的安全用藥思想，考慮“正治反治”、“有故無(wú)殞”、“藥后調(diào)護(hù)”等中醫(yī)藥理論特色，吸納基于病證特色的臨床與基礎(chǔ)研究成果，合理修訂已上市中藥說(shuō)明書的安全信息項(xiàng)內(nèi)容。

（二）全生命周期管理

持有人應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)已上市中藥的持續(xù)管理，主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，對(duì)藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等信息綜合研判，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益權(quán)衡，依據(jù)研究結(jié)果和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等修訂說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容。

（三）表述科學(xué)、規(guī)范、準(zhǔn)確

已上市中藥說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容的文字表述應(yīng)當(dāng)科學(xué)、規(guī)范、準(zhǔn)確。對(duì)疾病名稱、中醫(yī)證候、藥學(xué)專業(yè)名詞、藥品名稱、理化檢查項(xiàng)目及結(jié)果等名詞術(shù)語(yǔ)的表述，應(yīng)當(dāng)采用國(guó)家統(tǒng)一頒布或規(guī)范的專用詞匯，度量衡單位應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。不得含具有暗示性、誤導(dǎo)性和不適當(dāng)宣傳的文字表述。

三、修訂細(xì)則

隨著已上市中藥的廣泛使用，其安全性信息不斷累積，一些新的用藥風(fēng)險(xiǎn)也被發(fā)現(xiàn)，此時(shí)需及時(shí)修訂已上市中藥說(shuō)明書的安全信息項(xiàng)內(nèi)容。中藥說(shuō)明書的警示語(yǔ)、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】、【特殊人群用藥】等的修訂側(cè)重點(diǎn)有所不同，分別詳述如下。

（一）警示語(yǔ)

當(dāng)發(fā)現(xiàn)已上市中藥存在嚴(yán)重不良反應(yīng)或潛在的重要安全性問(wèn)題而需要警示用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)在說(shuō)明書標(biāo)題下以加粗的黑體字注明相關(guān)警示語(yǔ)。警示語(yǔ)用于強(qiáng)調(diào)的是特別重要的警告信息，除按照藥品監(jiān)督管理部門相關(guān)規(guī)定修訂外，應(yīng)綜合分析藥品風(fēng)險(xiǎn)后確定是否需要增加警示語(yǔ)。

1.與成份、劑量、療程有關(guān)的警示語(yǔ)

示例：（1）本品含XXX，不可超劑量或長(zhǎng)期服用。

（2）本品為中西藥復(fù)方制劑，含化學(xué)藥品成份XXX。

2.與特殊用藥人群有關(guān)的警示語(yǔ)

示例：（1）運(yùn)動(dòng)員慎用。

（2）孕婦、哺乳期婦女禁用。

（3）新生兒，嬰幼兒禁用。

3.與不良反應(yīng)有關(guān)的警示語(yǔ)

示例：本品不良反應(yīng)包括過(guò)敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，用藥后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，須立即停藥并及時(shí)救治。

4.與注意事項(xiàng)有關(guān)的警示語(yǔ)

示例：避免本品與含XXX的藥品同時(shí)使用。

（二）不良反應(yīng)

持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告、相關(guān)研究及文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，根據(jù)分析評(píng)價(jià)結(jié)果，及時(shí)采取有效風(fēng)險(xiǎn)控制措施，如修改標(biāo)簽、說(shuō)明書等，減少和防止藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。

1.【不良反應(yīng)】項(xiàng)信息修訂依據(jù)的數(shù)據(jù)及資料

1.1藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)

持有人自主收集的、監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)反饋的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告，應(yīng)根據(jù)《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》等技術(shù)文件，對(duì)其關(guān)聯(lián)性、報(bào)告頻次、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。對(duì)于嚴(yán)重病例報(bào)告應(yīng)當(dāng)進(jìn)行逐例評(píng)價(jià)，必要時(shí)可引入專家評(píng)價(jià)。若無(wú)確鑿醫(yī)學(xué)證據(jù)，原則上持有人不應(yīng)降級(jí)初始報(bào)告人的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果。

1.2 Ⅳ期臨床試驗(yàn)及上市后臨床研究收集的不良反應(yīng)信息

（1）Ⅳ期臨床試驗(yàn)。

（2）上市后臨床研究（如真實(shí)世界研究）發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)/事件，應(yīng)結(jié)合不良反應(yīng)的發(fā)生率、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

1.3文獻(xiàn)資料或其他途徑獲知的不良反應(yīng)信息

對(duì)上市后臨床安全性研究、不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道等文獻(xiàn)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。對(duì)于非獨(dú)家品種，還應(yīng)綜合同品種的文獻(xiàn)及說(shuō)明書安全信息進(jìn)行分析。

2.【不良反應(yīng)】項(xiàng)信息的修訂，一般應(yīng)考慮的因素

2.1【不良反應(yīng)】項(xiàng)未收載的不良反應(yīng)/事件，如報(bào)告頻次較多、在總體報(bào)告中占比較高（或發(fā)生率較高），一般應(yīng)在【不良反應(yīng)】項(xiàng)信息中提示。

2.2【不良反應(yīng)】項(xiàng)已收載的不良反應(yīng)/事件，如監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示不良反應(yīng)報(bào)告頻次較同期明顯增長(zhǎng)，或在不良反應(yīng)報(bào)告中占比明顯增加；或新的臨床研究數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)資料顯示發(fā)生率較前明顯增加；或目前數(shù)據(jù)顯示其嚴(yán)重程度較前明顯增加的，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)情況給予必要的提示。

2.3撰寫上市后不良反應(yīng)信息時(shí)，可按照器官系統(tǒng)、嚴(yán)重性、報(bào)告頻率的順序或分類列出。由于上市后監(jiān)測(cè)到的不良反應(yīng)/事件通常不能準(zhǔn)確判斷其發(fā)生率，只列出不良反應(yīng)/事件名稱，不對(duì)發(fā)生率進(jìn)行表述。

2.4對(duì)于涉及多個(gè)系統(tǒng)的一組癥狀的不良反應(yīng)，通常應(yīng)將相關(guān)癥狀組合在一起表述。示例：過(guò)敏或過(guò)敏樣反應(yīng)：皮膚潮紅或蒼白、皮疹、瘙癢、呼吸困難、心悸、紫紺、血壓下降、口唇腫脹、喉頭水腫、血壓下降甚至休克等。以不同術(shù)語(yǔ)報(bào)告但醫(yī)學(xué)意義相同時(shí)，建議進(jìn)行合并，如心悸、心慌可合并為心悸。但對(duì)于同一醫(yī)學(xué)現(xiàn)象的不同類型，建議使用特定的術(shù)語(yǔ)，例如，不同類型的皮疹，全身皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、膿皰疹等無(wú)需合并，各自保留。

2.5對(duì)于嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件僅有個(gè)案報(bào)告的，可考慮“有XX不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)告”的表述形式。

（三）禁忌

【禁忌】項(xiàng)內(nèi)容包括禁止使用該藥品的各種情形，包括年齡、性別、生理狀態(tài)、疾病狀態(tài)、伴隨治療、中醫(yī)證候或體質(zhì)等?！窘伞宽?xiàng)的修訂主要基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論對(duì)禁忌的認(rèn)識(shí)、現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)、資料的分析結(jié)果，在【禁忌】項(xiàng)中對(duì)可能產(chǎn)生嚴(yán)重傷害的情形進(jìn)行限定。

1.疾病禁忌

當(dāng)存在因特殊疾病狀態(tài)而不宜使用已上市中藥的情形時(shí)，該藥品說(shuō)明書【禁忌】中宜列明相關(guān)的疾病信息。

2.特殊人群禁忌

當(dāng)部分人群因年齡、性別、生理狀態(tài)或體質(zhì)等因素使用已上市中藥存在安全風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)修訂其說(shuō)明書【禁忌】。如當(dāng)監(jiān)測(cè)到已上市中藥可能引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)修訂為：對(duì)本品或含XX成份過(guò)敏者，以及有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病史者禁用。

3.聯(lián)合用藥禁忌

當(dāng)特殊伴隨治療、合并用藥給已上市中藥的應(yīng)用帶來(lái)明顯用藥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)在說(shuō)明書【禁忌】中增加服藥期間禁與含有XXX的中藥/XXX類藥品合用的內(nèi)容。

4.其他禁忌

無(wú)論是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的已上市中藥說(shuō)明書修訂公告中涉及的禁忌內(nèi)容，還是因其他的用藥風(fēng)險(xiǎn)而提出的相應(yīng)禁忌內(nèi)容，均應(yīng)當(dāng)通過(guò)修訂相關(guān)已上市中藥說(shuō)明書【禁忌】得以體現(xiàn)。

（四）注意事項(xiàng)

【注意事項(xiàng)】主要提示使用藥品時(shí)需注意的問(wèn)題，包括因中醫(yī)證候、患者體質(zhì)或肝、腎功能異常等需慎用的情形，飲食的影響，需觀察或監(jiān)測(cè)的癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查指標(biāo)，以及出現(xiàn)不良反應(yīng)等異常時(shí)的處理措施等?！咀⒁馐马?xiàng)】的修訂主要基于現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)、資料的分析結(jié)果，如結(jié)果顯示藥品使用時(shí)涉及上述問(wèn)題，而該問(wèn)題在現(xiàn)行說(shuō)明書中尚未提示時(shí)，應(yīng)對(duì)【注意事項(xiàng)】?jī)?nèi)容進(jìn)行修訂補(bǔ)充。

具體修訂可以從以下幾個(gè)方面考慮。

1.所含藥味或輔料方面的提示

當(dāng)基礎(chǔ)研究或監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)已上市中藥的安全性事件可能與所含藥味或輔料相關(guān)時(shí)，應(yīng)作出相關(guān)提示。中藥和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑，應(yīng)在該項(xiàng)下列出成份中化學(xué)藥品的相關(guān)內(nèi)容及注意事項(xiàng)。

示例：本品含有XXX，可能引起……，使用時(shí)注意……，癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停藥并及時(shí)去醫(yī)院就診。

2.給藥途徑方面的提示

當(dāng)安全性數(shù)據(jù)顯示已上市中藥存在的用藥風(fēng)險(xiǎn)可能與給藥途徑相關(guān)時(shí)，應(yīng)作出相關(guān)提示。

示例：本品為外用藥，切忌內(nèi)服。

3.用法用量方面的提示

當(dāng)安全性數(shù)據(jù)顯示用法用量不當(dāng)可能產(chǎn)生用藥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)作出相關(guān)提示。對(duì)于可能涉及濫用或藥物依賴性的藥品，或長(zhǎng)期或過(guò)量用藥可能增加風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)給予明確提示，避免不合理服用。示例如下：

（1）本品不可過(guò)量、長(zhǎng)期使用。

（2）本品為外用藥，不宜長(zhǎng)期大面積使用，使用中如有皮膚發(fā)癢、變紅或其他不適等過(guò)敏現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)立即取下，癥狀嚴(yán)重者應(yīng)去醫(yī)院就診。

4.潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)的提示

當(dāng)需要對(duì)潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)護(hù)措施進(jìn)行提示或?qū)τ盟幤陂g出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行提示時(shí)，可修訂說(shuō)明書【注意事項(xiàng)】，修訂時(shí)應(yīng)注意與【不良反應(yīng)】中的內(nèi)容相呼應(yīng)。示例如下：

（1）上市后臨床使用過(guò)程中觀察到肝功能不全者使用

本品后出現(xiàn)肝損害加重的個(gè)案，建議肝功能不全者慎用。

（2）用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝生化指標(biāo)，如出現(xiàn)異常，或出現(xiàn)全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、上腹脹痛、尿黃、目黃、皮膚黃染等可能與肝損傷有關(guān)的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立即停藥并到醫(yī)院就診。

5.藥物相互作用方面的提示

已上市中藥與其他藥品聯(lián)合用藥可能存在用藥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)作出相關(guān)提示。示例如下：

（1）不宜在服用本品期間同時(shí)服用滋補(bǔ)性中藥。

（2）本品含有XXX，XXX與含鎂、鋁、鋅類藥物合用時(shí)會(huì)發(fā)生絡(luò)合作用，影響藥物吸收。  

6.中醫(yī)藥理論方面的特別提示

有關(guān)中醫(yī)藥理論方面的特別提示主要包括：因中醫(yī)證候（含病機(jī)）或體質(zhì)等因素需要慎用藥者，以及將息法（涉及飲食宜忌、服用方法、護(hù)理等）、配伍等方面的使用注意。

7.實(shí)驗(yàn)室檢查方面的提示

當(dāng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，使用已上市中藥后，患者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)發(fā)生變化，且該變化提示藥品可能存在用藥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)修訂。

示例：本品可引起丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高，用藥期間需定期檢查肝功能。

8.貯存方法的提示

貯存方法不當(dāng)可能會(huì)影響藥品有效性、安全性時(shí)，應(yīng)作出相關(guān)提示。

示例：本品保存不當(dāng)可能會(huì)影響藥品質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、結(jié)晶等藥品性狀改變以及瓶身有漏氣、裂紋等現(xiàn)象時(shí)，均不得使用。

9.其他

當(dāng)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)已上市中藥對(duì)特殊工種（駕駛員、高空作業(yè)人員等）、運(yùn)動(dòng)員等的操作或行為有影響時(shí)，應(yīng)作出相關(guān)提示。

示例：服藥期間不得駕駛機(jī)、車、船，從事高空作業(yè)、機(jī)械作業(yè)及操作精密儀器。

對(duì)于非處方藥，還應(yīng)考慮增加保障患者自我藥療安全用藥、影響藥物療效因素、特殊人群用藥等注意事項(xiàng)內(nèi)容。

（五）特殊人群用藥

經(jīng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)或上市后評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)已上市中藥可能會(huì)給孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年患者帶來(lái)用藥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可將有關(guān)信息在說(shuō)明書【特殊人群用藥】中予以說(shuō)明、提示。

四、進(jìn)口中藥、天然藥物說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容的修訂

對(duì)于進(jìn)口中藥、天然藥物，其說(shuō)明書中的安全信息項(xiàng)內(nèi)容除保留原產(chǎn)地說(shuō)明書中的所有安全性信息并保持同步更新外，還應(yīng)將上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)或上市后研究評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)安全性信息增加到說(shuō)明書中。具體可參照本技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)要求執(zhí)行。

五、參考文獻(xiàn)

1.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.中藥、天然藥物處方藥說(shuō)明書

撰寫指導(dǎo)原則.2006年.

2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.中成藥非處方藥說(shuō)明書規(guī)范

細(xì)則.2006年.

3.中華人民共和國(guó)藥典.2020年版.

4.中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知.2015年版.

5.國(guó)家基本藥物臨床應(yīng)用指南2009年版.（中成藥卷）

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來(lái)源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局